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作者：于文倩，刘彩霞，中国医科大学附属盛京医院妇产科，辽宁省母胎医学重点实验室
目前，对子痫前期（PE）风险预测的研究多局限于单胎妊娠，多胎妊娠的研究较少，适用于单胎子痫前期的危险因素是否对多胎子痫前期具有预测作用，多胎妊娠子痫前期的预防又与单胎妊娠有何异同，尚需大样本临床研究进行论证。本文将根据国内外报道的临床研究，对多胎妊娠发生子痫前期的危险因素预测及预防方法进行阐述。
1多胎妊娠发生子痫前期的风险因素评估
根据2015年我国发表的《妊娠期高血压疾病诊治指南》，子痫前期的高危危险因素有年龄≥40岁、初产、体重指数（BMI）≥28、多胎妊娠、子痫前期家族史（母亲或姐妹）、既往子痫前期病史以及存在的内科病史或隐匿存在（潜在）的疾病（包括原发性高血压、肾脏疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征）等［1-2］。多胎妊娠子痫前期的危险因素主要有以下几个方面。
1.1母体因素
1.1.1高龄随着辅助生殖技术的应用、二孩政策的开放多胎妊娠，高龄妊娠逐年增加。在单胎妊娠中，高龄孕妇的子痫前期及子痫的发生率升高。Sultana等［3］通过对年龄与多胎妊娠并发症的相关研究发现，子痫前期在20～34岁、35～39岁及40岁以上的发生率分别为4.5%、5.6%和6.2%。可见，高龄同样是多胎妊娠PE的独立危险因素。
1.1.2初产一项对742例双胎妊娠孕妇进行的回顾性研究，对其中165例（22%）发展为妊娠期高血压疾病的孕妇进行独立危险因素分析，发现初产为显著危险因素［4］。这可能是因为初产妇对妊娠期出现的生理变化缺乏了解，较经产妇易出现紧张情绪，易出现血压升高。
1.1.3孕前肥胖或孕期体重增长过多Fox等［5］对2006—2012年的513例双胎妊娠孕妇进行了病例对照研究，发现孕前肥胖（BMI≥30）较孕前体重正常孕妇（～24.9）发展为子痫前期的危险性增加，为多胎妊娠子痫前期的风险因素之一。在肥胖的双胎妊娠孕妇中，孕期体重增长过多，子痫前期的发生风险更大［6］。
1.1.4辅助生殖技术在多胎妊娠中，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）会增加子痫前期的发生风险［7-8］。Sekhon等［9］对1988—2010年4288例双胎妊娠孕妇的研究发现，在使用辅助生殖技术受孕和自然受孕的双胎妊娠中，PE的发生率分别为13.8%和7.6%，其中严重子痫前期分别占40.6%和30.8%，且差异有统计学意义，该研究结果提示，IVF-ET是双胎妊娠子痫前期的危险因素。另外，研究还发现，辅助生殖技术受孕双胎有子痫前期发生时间更早、疾病更重的趋势。在使用IVF受孕的双胎妊娠者中，卵母细胞捐赠会增加子痫前期的发病风险［8］。Sekhon等［9］对比研究了接受卵母细胞捐赠与使用自体卵母细胞的IVF-ET双胎孕妇各56例，发现接受卵母细胞捐赠增加了子痫前期的发生风险，这可能是因为外源性抗原引起同种免疫应答，导致抗原-抗体复合物增加并诱发血管内皮级联反应。此外，胚胎冷冻可能诱发胚胎及滋养细胞的基因表达变化，易引起PE的发生。因此，产科医生在工作中需注意监测卵细胞捐赠及冷冻胚胎移植孕妇，早期识别高危人群，制定合理的预防监测计划。
1.1.5高血压家族史及既往妊娠期高血压疾病史妊娠期高血压疾病有可遗传性的特点，主要表现为母系遗传。在多胎妊娠中，存在高血压家族史的孕妇其子痫前期发生风险明显增加［4］。而且既往有妊娠期高血压疾病史的孕妇可能因存在疾病易感基因，再次妊娠时更易发生子痫前期。
1.2绒毛膜性及卵型绒毛膜性与多胎妊娠子痫前期发生风险的关系尚有争议。根据王金光等［8］的Meta分析提示，单绒毛膜性（单绒）及双绒毛膜性（双绒）分别是欧洲和北美洲双胎妊娠PE的高危因素，而在亚洲人群中，绒毛膜性并非该病的危险因素。Sarno等［10］的回顾性研究显示，双绒双胎子痫前期的发生率高于单绒双胎（30.4%%，P＜0.05）。2017年发表的一项包括1789例双绒双胎和430例单绒双胎的前瞻性研究发现，单胎妊娠、双绒双胎、单绒双胎PE的发生风险为2.3%、8.1%和6.0%，与单胎妊娠相比，双绒及单绒双胎发生PE的相对风险值分别为3.5和2.6［11］。另有研究认为，异卵双胎较同卵双胎孕妇子痫前期及子痫的发生率高，但也有研究表明，同卵与异卵双胎PE的发生率差异无统计学意义［12］。因此，绒毛膜性及卵型与子痫前期的相关性仍有待研究。
1.3母体生物物理指标生物物理检查结果获得迅速、易于统计及分析，妊娠期常用的检查项目包括母体血压测量及超声检查。
1.3.1母体平均动脉压（MAP）在单胎妊娠中，MAP预测PE的能力优于单独采用收缩压或舒张压。在正常双胎及单胎孕妇中，早孕期的MAP水平差异无统计学意义，且绒毛膜性不同的孕妇其MAP水平相近，然而在并发子痫前期的双胎妊娠孕妇中，早孕期的MAP水平显著升高（P＜0.02）［13］。
1.3.2超声指标在单胎PE患者中，胎盘滋养层细胞对子宫螺旋动脉的侵袭不完全，子宫动脉管径狭窄，循环阻力增高，呈现高阻低排的特征，导致子宫动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、收缩期与舒张期血流速度比值（S/D）增高，并出现单侧或双侧子宫动脉舒张早期切迹。但目前关于PI对双胎或多胎PE发生的预测研究较少。Svirsky等［13］认为，在早孕期，双绒双胎PI值低于单绒双胎，且都显著低于单胎PI值。然而，与单胎研究相反的是，并发PE的双胎PI水平明显低于正常双胎。但也有研究与之不同，认为并发PE的双胎孕妇其子宫动脉PI水平显著高于正常组，且不同绒毛膜性的PI水平差异无统计学意义［14］。因此，多胎妊娠中子宫动脉PI值变化与子痫前期的关系仍需大样本的临床研究证实。
1.4母体血清学指标母体血清中的各种因子在子痫前期的发生发展过程中起重要作用，这些因子的成分、来源和作用机制各不相同。
1.4.1血管生成因子主要包括促血管生成因子，如胎盘生长因子（PlGF）和血管内皮生长因子（VEGF），还有抗血管生成因子，如可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和可溶性内皮因子（sEng）。sEng血清浓度在PE孕妇中明显升高，且这种差异在PE发生前的2～3个月开始出现，但目前对于sEng在双胎PE孕妇中的表达变化尚不明确［15］。现有血清学指标研究多关注于sFlt-1和PlGF。
与单胎妊娠孕妇相比，正常双胎孕妇血清中的sFlt-1及sFlt-1/PlGF比值显著升高，但PlGF水平与其差异无统计学意义［16］。并发子痫前期的双胎孕妇可见sFlt-1及sFlt-1/PlGF比值升高，且高水平的sFlt-1多与不良妊娠结局相关，同时伴有PlGF水平的显著降低，这与单胎的研究结果一致［17］。近年来发现，sFlt-1/PlGF比值对PE的发生有一定的预测作用。Dröge等［16］在双胎人群中进行验证，sFlt-1/PlGF预测双胎妊娠PE发生风险的最佳截断值为53，敏感度与特异度分别为94.4%和74.2%，但目前研究的病例数少，还需大样本研究验证。
1.4.2内分泌因子主要包括抑制素A及激活素A，主要由胎盘释放的糖蛋白。发生PE的双胎孕妇在早中孕期的血清抑制素A水平显著高于未发生PE组［18］，这与单胎妊娠一致。而激活素A在双胎PE孕妇中的表达尚缺乏相关研究。
近年也有多项临床研究表明，早孕期血清HCG升高与母体不良妊娠结局有关。在Svirsky等［19］的研究中发现，双胎妊娠早孕期血清hCG水平高于单胎妊娠，且最终发展为PE者的早孕期血清hCG水平显著高于正常双胎。
1.4.3免疫因子主要包括妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和胎盘蛋白13（PP-13）。当PAPP-A水平下降时，胰岛素样生长因子活性受到抑制，从而增加妊娠不良结局的发生，包括自然流产、早产、子痫前期、胎儿生长受限等。在双胎妊娠中，发展为PE的孕妇孕早中期血清PAPP-A水平较正常组明显升高［19］，恰恰与单胎妊娠中的结论相反。在联合预测模型中纳入PAPP-A可增加孕早、中期双胎PE的检出率［20］。
PP-13主要在胎盘合体滋养细胞层细胞表达，其表达异常可影响胎盘的植入和血管重铸，最终导致PE。研究表明，PP-13可作为早发型子痫前期，尤其同时合并胎儿生长受限孕妇的预测指标。Maymon等［20］发现，并发PE的双胎孕妇其早孕期PP-13血清水平高于正常双胎，结果具有统计学意义，虽然这与单胎妊娠相反，但将PP-13纳入双胎PE的风险预测模型可提高PE的检出率。但也有研究结果与之不同，并发重度PE的双胎孕妇PP-13低于对照组，而轻度PE孕妇却高于对照组。可见，PP-13与双胎PE的关系还有待进一步研究。
1.5联合筛查诸多流行病学研究发现，多胎妊娠孕妇自身存在以上提到的高危因素或某些慢性基础疾病，其PE发生风险增加。因此，产前检查应详细采集病史，对子痫前期的高危因素进行评估，早期识别高危人群，指导孕前及孕期管理。生物物理指标及血清学指标对多胎妊娠PE的发生有一定的预测价值，但采用单一的生物物理或血清学指标预测子痫前期，难以达到理想效果。目前，单胎妊娠PE风险预测模型的相关因素主要包括母体病史、子宫动脉PI、MAP、血清PAPP-A、PlGF、PP-13、抑制素A、激活素A、sEng等，但在双胎或多胎妊娠孕妇中的联合预测模型尚缺乏大样本研究。Francisco等［21］结合母体因素、MAP、子宫动脉PI和母体血清PlGF水平对双胎妊娠孕妇进行联合预测，发现32周前的PE检出率是100%，37周前的检出率是99%，但假阳性率较高（75%）。Svirsky等［19］联合早中孕期PlGF、PAPP-A浓度及子宫动脉PI、MAP对144例双胎妊娠进行PE风险预测，在假阳性率为10%时检出率为65%。另有研究结合母体病史、PlGF、PAPP-A及子宫动脉PI、MAP，并另将PP-13加入预测模型，发现其检出率为75%［20］。虽然诸多研究中预测模型的纳入因素不同，检出率也各有不同，但不可否认的是，联合预测对于多胎妊娠PE的早期发现有重要意义。
1.6胎儿治疗与子痫前期国外有病例报道，对生长不一致双胎的生长受限且超声评估宫内状况不良的胎儿行减胎术，可缓解母体子痫前期的临床表现，这可能是因为被减胎儿胎盘缺血退化，进而减少或阻断与子痫前期临床表现相关的因子表达及释放［22］。2017年的一项Meta分析对比研究了三胎行减胎术后的双胎与未行减胎术的双胎其妊娠结局及胎儿预后，发现两组中妊娠期高血压疾病的发生率相近。根据现有文献，很难确定选择性减胎术与子痫前期的预后关系［23］。所以，当面临减胎术选择时，临床医生要综合考虑绒毛膜性、胎儿疾病、孕妇自身条件、孕妇及家属意愿等多方面因素，在充分告知相关风险及可能预后的前提下，慎重选择。
胎儿镜激光治疗技术是双胎输血综合征（TTTS）的首选治疗方式，尤其是对于QuinterⅡ期及以上TTTS的治疗，可提高围产儿生存率、改善围产儿结局。胎儿镜手术是否会影响妊娠期并发症的发生，相关的文章较少。一篇最近的病例对照研究提到，行胎儿镜治疗并没有增加合并TTTS孕妇的子痫前期发生风险［24］。国内关于此方面研究尚是空白。
2多胎妊娠子痫前期的预防
在过去的几十年里，诸多专家学者致力于子痫前期的预防工作，但子痫前期的病因复杂，涉及多因素、多机制和多通路，临床表现多系统受累，加之尚无有效的临床预测方法，另外多胎妊娠又属高危妊娠，发生子痫前期的风险较高，故对其预防较为困难。结合国内外研究进展，符合我国国情的预防手段主要有以下几方面。
2.1饮食及生活方式调整各地区医生需结合当地民情注意饮食管理，宣教孕妇蛋白质与水果蔬菜间的饮食平衡。另外，对于盐的摄入要考虑发病群体的不同，对于我国某些喜咸高盐饮食习惯的群体多胎妊娠，要注意限制食盐摄入［25］。
孕前肥胖或孕期体重增加过多是多胎PE的危险因素之一。但对于肥胖孕妇来说，限制蛋白质和热量的摄入不会降低孕期高血压的发生风险，反而会增加胎儿生长受限的风险，因此应避免对其限制蛋白和热量的摄入。已有研究证明，在非妊娠期适量运动可减少高血压和心血管疾病的发生率。在妊娠期，适量运动可能通过改善血管功能、刺激胎盘血管生成，从而对子痫前期的发生起到某些预防作用，但仍然缺乏足够证据，因此，需要进一步临床研究去评估适量运动是否可以改变母体内皮功能紊乱及预防不良妊娠结局［26］。所以，对无流产、早产等其他高危因素的肥胖孕妇，经综合评估后，可考虑通过调节饮食及适量运动来控制体重。
2.2药物预防
2.2.1抗凝药物我国《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》推荐对存在子痫前期复发风险如子痫前期史，胎儿生长受限、胎盘早剥病史，存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素者，可以在妊娠早中期（妊娠12～16周）开始服用小剂量阿司匹林（50～100mg），维持到孕28周［2］。一项系统性综述纳入9篇随机对照研究，包括898例多胎妊娠孕妇，发现小剂量阿司匹林可降低子痫前期的发生率，尤其是轻度子痫前期。另一项对225例双胎妊娠进行的前瞻性研究，提示了一致的结果。该研究同时结合血清hCG进行风险预测，并将hCG浓度大于29.96U/L设为高危组，在该组中使用阿司匹林较使用安慰剂的PE发生率明显降低，且发病孕周延后，而低危组中使用小剂量阿司匹林与安慰剂在PE的发生率及发病孕周上差异均无统计学意义［27］。可见小剂量阿司匹林对于多胎妊娠PE的预防有一定作用，但要注意，对于存在自身免疫性疾病者，单纯小剂量阿司匹林的应用不能全然起到预防子痫前期和治疗自身疾病的作用，此时需要更精准的对症药物干预。
2.2.2抗氧化剂氧化应激与子痫前期的发病有关，因此有人提出抗氧化剂维生素C和E可预防子痫前期的发生。一些随机对照试验及安慰剂对照试验研究中发现口服维生素C、E并不能降低子痫前期发生的风险。近期发表的一项随机对照研究发现，补充钙、镁、锌、维生素D的孕妇其PE的发生率较安慰剂组降低，且差异有统计意义，而补充维生素C、E的孕妇PE发生率与对照组差异无统计学意义［28］。ACOG指南并不建议使用维生素C、E预防子痫前期的发生。
2.2.3钙剂我国指南推荐对于钙摄入低的人群（＜600mg/d），推荐口服钙补充量至少1g/d以预防子痫前期。研究表明，补钙能在一定程度上降低子痫前期发生的风险，尤其是基础钙摄入量不足的孕妇。也有研究怀疑维生素D缺乏是导致子痫前期的危险因素之一。但是，补充维生素D是否有效仍是未知。
3多胎妊娠子痫前期的管理
3.1多胎妊娠子痫前期的临床特点子痫前期常伴发多器官功能受损，包括心血管系统受损［心肌缺血、心力衰竭（心衰）等］、肝肾功能严重受损、凝血功能异常、中枢神经系统受损（脑血管意外、视网膜剥离等）等，死胎、早产、极低及低出生体重儿、新生儿窒息等新生儿不良结局的发生率高。双胎或多胎妊娠更易出现子痫前期，易出现产科不良结局，如产后出血、心衰、低蛋白血症、胎膜早破、胎盘早剥等母儿并发症发生率均高于单胎并发子痫前期孕妇。而且多胎妊娠孕妇较单胎更易由妊娠期高血压进展为子痫前期，且发病时间更早，临床表现更重。所以，对于多胎孕妇而言，早期识别高危因素，根据孕妇自身情况制定合理的监测计划，做到早发现、早干预，延缓病情进展，预防不良并发症的发生［29］。
3.2多胎妊娠子痫前期的治疗妊娠期高血压的治疗目的是预防重度子痫前期和子痫的发生，降低母儿围产期病率和死亡率，改善围产结局［2］。现有的国内外指南多针对单胎子痫前期治疗及监测管理，暂没有关于多胎妊娠期高血压疾病治疗的权威性文献，所以临床管理多根据现有指南及专家共识，结合多胎妊娠临床特点，制定治疗方案。
3.2.1评估和监测妊娠期高血压疾病有病情复杂、变化快的特点，分娩和产后的生理变化以及各种不良刺激等均可导致病情加重，多胎妊娠更是如此。因此，对产前、产时和产后的病情进行密切监测和评估十分重要，进而了解病情进展，及时合理干预，早防早治，避免不良妊娠结局的发生［2］。主要监测母体有无头痛、眼花等症状，检查其血压、尿量变化等，胎儿胎心监护、超声监测胎儿生长发育情况，特别的还要进行眼底、凝血功能、重要器官功能的检查。检查项目及频率依据病情变化决定，多胎妊娠可酌情增加监测频率。
3.2.2一般处理监测母儿情况，具体内容参考《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》［2］。由于多胎妊娠孕妇有发病时间早、临床表现重的特点，易向子痫前期进展，对于妊娠期高血压或非重度子痫前期的孕妇需依据临床表现及病情进展情况决定是否住院监测，而对于重度妊娠期高血压、重度子痫前期及子痫孕妇均建议住院监测和治疗。由于多胎妊娠孕妇营养需求较大，建议其保证摄入足量的蛋白质和热量，适度限制食盐摄入。同时注意休息，保证充足的睡眠，必要时可睡前口服地西泮。
3.2.3控制血压其目的是延缓病情进展，预防心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症。轻中度的妊娠期高血压孕妇孕期血压控制并维持在较低水平，有助于延缓病情进展，降低子痫前期的发生率。有文献报道，在正常双胎妊娠中，首诊时收缩压和舒张压均低于单胎［（106±11）/（61±9.0）mmHgvs.（110±11）/（63±9.1）mmHg，P＜0.001］［30］，在并发PE的双胎中，其34周前入院时收缩压和舒张压也低于单胎（163.5/100.1/108.4mmHg，P＜0.001）［31］，而双胎并发PE的MAP高于单胎。那么，适用于单胎妊娠的降压标准是否适用于多胎妊娠，还需要大量的临床研究探讨。现有的临床应用多结合孕妇病情，参考国内外指南，收缩压≥160mmHg和（或）舒张压≥110mmHg的高血压多胎孕妇应进行降压治疗，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg的高血压多胎孕妇酌情应用降压药。根据2105年我国发表的指南，孕妇未并发器官功能损伤，收缩压应控制在130～155mmHg为宜，舒张压80～105mmHg；孕妇并发器官功能损伤，则收缩压应控制在130～139mmHg，舒张压应控制在80～89mmHg［2］。与单胎相比，多胎妊娠子宫-胎盘血流灌注量大，血容量增加，易发生心衰等并发症，所以，降压过程更要注意血压波动不可过大、降压不可过快，要平稳降压，且血压不可低于130/80mmHg，以保证胎盘及重要器官的血流灌注。
3.2.4硫酸镁硫酸镁是子痫治疗的一线药物，也是重度子痫前期预防子痫发作的重要用药。国内外指南对硫酸镁的使用剂量、使用方法、使用时间基本一致。有研究提到，孕妇体重影响镁离子浓度达峰值的时间，体重越大，镁离子达峰值浓度越晚，可能是因为较大的体重增加了药物稀释作用［32］。24h内应用20～24g硫酸镁可控制95%的体重小于60kg子痫前期孕妇的子痫抽搐［33］。在多胎妊娠中，体重增加、血容量增加、肾功能改变等因素可能影响镁离子的代谢。所以，在临床上应避免千篇一律的治疗方案，应在监测膝腱反射、呼吸频率、尿量、血清镁离子浓度的前提下，观察病情变化，适时调整用药方案及用药时间。
3.2.5低蛋白血症的治疗由于妊娠期高血压疾病病理表现为全身小动脉痉挛，肾血流减少，肾小球损伤而致血浆蛋白大量漏出，加之肝血管痉挛致肝细胞缺血缺氧，蛋白合成降低。多胎妊娠由于孕期营养需要增加，相对的营养缺乏，加之血浆总量增加更易出现低蛋白血症。当严重低蛋白血症伴腹水、胸腔积液或心包积液时，可能影响孕妇呼吸及循环系统功能，应补充白蛋白或血浆，同时注意配合应用利尿剂且严密监测病情变化。
3.2.6扩容治疗通常情况下，子痫前期孕妇需限制补液量以避免肺水肿，不推荐扩容治疗，除非有严重的液体丢失（如呕吐、腹泻、分娩失血）使血液明显浓缩，血容量相对不足或高凝状态［2］。扩容疗法会增加外周血容量，可能导致一些严重并发症的发生，故而需慎重选择，尤其在多胎妊娠中，需严密监测孕妇有无心功能不全、肺水肿等不良并发症的临床征象。
3.2.7利尿剂子痫前期孕妇不主张常规应用利尿剂，仅当孕妇出现全身性水肿、肺水肿、脑水肿、肾功能不全、急性心衰时，可酌情使用呋塞米等快速利尿剂。甘露醇主要用于脑水肿，甘油果糖适用于肾功能有损害的孕妇［2］。
3.2.8促胎肺成熟治疗现多采用与单胎妊娠并发子痫前期相同的治疗方案。
子痫前期是一种严重的妊娠期并发症，对该病预测及预防尤为重要。目前，单胎妊娠子痫前期的发病机制和预测研究较多，但在双胎及多胎妊娠中，受到样本量等因素的限制，各种因子及指标与子痫前期的关系尚未明确。如何建立一个检出率高、假阳性率低的预测模型、如何对双胎及多胎妊娠子痫前期进行预防，治疗上与单胎有何异同，仍需进一步大样本的临床研究。但根据目前研究及国内外指南，应做到重视孕前筛查，早期识别高危人群，联合病史、物理及化学指标预测，早期干预，严密监控，避免不良并发症的发生，进而改善母儿妊娠结局。
参考文献：略
来源：于文倩，刘彩霞，多胎妊娠如何预防子痫前期［J］.中国实用妇科与产科杂志，2018，34（5）.